Trombofílie v ordinaci praktického lékaře a její socio-ekonomické dopady
Zsolt Kecskeméthy (1), Michael Rost (2)
- Jihočeská universita v Českých budějovicích, Zdravotně sociální fakulta, katedra klinických studií
- Jihočeská universita v Českých Budějovicích, Zdravotně sociální fakulta, katedra informačních systémů
Abstrakt
Článek se zabývá trombofilními stavy, které byly zkoumány na obvodě praktického lékaře v průběhu let 2007 až 2010 a jejími socio-ekonomickými důsledky.
Trombofilní stavy jsou vrozené nebo získané poruchy, které jsou spojené se zvýšeným rizikem trombosy. Příčinou mohou být vrozené poruchy, ke kterým patří deficience antitrombinu, Leidenská mutace genu V. faktoru a mutace genu protrombinu G20210A, hyperhomocysteinemie. Cílem práce bylo zjistit možnou anamnestickou výtěžnost ze zkoumaného souboru, možnosti profylaxe, ekonomické dopady nemoci a sociální důsledky. Výzkum probíhal dotazníkovým tříděním poté genetickým testováním. Dopady trombofílie závisí na včasné diagnose a pokud možno na prevenci rizikových pacientů dle závažnosti trombofilního stavu.
Klíčová slova: trombofilie, venózní trombosy, genetické mutace, těhotenství, screening, profylaxe.
Abstract
This artikle was focused to trombophilic disorders, they were explorer on doctorś surgery during the years 2007-2010 , and its socio ekonomical result.
Thrombophilic disorders are defined as inherited or acquired defects, associated with an increased risk of thrombosis. Inherited abnormalities include deficiencies of antithrombin, factor V Leiden mutation, the prothrombin G20210A mutation, hyperhomocysteinemia, The aim of study was to identify the anamnestic yield from the pacient collection, posibility of protection, ekonomical and social impact. The study was proseeded by questionear sorting and genetic testing. The incidence of trombophilia is depend on early diagnosis and prevention of risk factors according to relevance the trobophillic affection.
Key words: thrombophilia, venous thrombosis, pregnancy, screening, prophylaxis.
Úvod
Hlavní problém, který samotná práce řeší, jsou možnosti praktika v terénu ve vztahu k trombofiliím: depistáž rizikových pacientů a pochopení genetických mutací, uplatnění jejich vyšetření v praxi. Fokusace na ekonomickou náročnost těchto vyšetření, ekonomický dopad samotných trombos a sociální důsledky trombofílie.
Cíl práce
1.: Zjistit, možnosti stratifikace a depistáže geneticky zatížených pacientů k trombofiliím v ordinaci obvodního lékaře
2.: Zdokumentovat dobu neschopnosti u postižených pacientů a jejich další pracovní zařazení
3.: Vyhodnotit ekonomickou náročnost skríningového vyšetření a porovnat s ekonomickými ztrátami u proběhlých trombos.
Hypotézy:
1.: V ordinaci praktického lékařelze provádět selekci rizikových pacientů s velkou výtěžností
2.: Ekonomicky je výhodné pacienty zahrnout do profylaktického programu, než léčit důsledky
Metodika:
Použité metody:
A.
Dotazník
Strukturovaný rozhovor probíhal podle otázek, jejichž znění i pořadí byly přesně určeny a předem připraveny. Cílem bylo vybrat pacienty, kteří měli trombosu a nebo embolii bez souvislosti s jasným zevním faktorem – imobilizací, operaci, dále ženy, které měly opakované potraty. Do výzkumu jsme si zvali i rodinné příslušníky, u kterých se vyskytla trombosa, anebo 2 a více potratů. Dotazníkem jsme oslovili 2764 respondentů, vybraní respondenti pokračovali vkvalitativním výzkumu. Do hematologického a molekulárně-genetického výzkumu bylo zařazeno 151 pacientů na základě dotazníkového třídění. V souboru bylo 106 žen, 45 mužů, , celkový průměrný věk byl 44 let, průměrný věk žen byl 41, 4 let a průměrný věk mužů 50,2 let. Ze 106 žen kontraceptiva bralo 67 žen, tj. 63%.
Otázka č.1: Víte co je trombosa?
Otázka č.2 Měl/a jste trombosu dolních končetin?
Otázka č.3 Měl/a jste plicní embolii?
Otázka č.4: Měl/a jste trombosu před 45 rokem života?
Otázka č.5: Vyskytli se u Vás /v rodině/ opakované potraty?
Otázka č.6: Objevila se u Vás trombosa v souvislosti s operací, znehybnění?
B.
Hematologické vyšetření
1 koagulační vyšetření
- QUICK,
- APTT,
2: molekulárně-genetické vyšetření:
- mutace f. V - Leiden (G1621A)
- mutace protrombinového genu (G20210A)
- polymorfismus MTHFR (methylentetrahydrofolátreduktasa)( C677T)
- polymorfismus MTHFR (methylentetrahydrofolátreduktasa) (A1298C)
C.
Statistické zhodnocení
Statistické zhodnocení proběhlo na programu Statistica ve spolupráci s Matematicko fyzikální fakultou JČU České Budějovice.
K testování jsme použili Fischerův exaktní test, na hladině významnosti , tj. s 95% spolehlivostí. Dále jsme prováděli analýzu dat prostřednictvím klasifikačních stromů – prediktivní model, který zobrazuje data v podobě stromu, kde každý uzel určuje kritérium pro následné rozdělení dat do jednotlivých větví.
Výsledky
Všechny výsledky jsou stručně shrnuty v tabulkách.
Počet dotazovaných pacientů (n= 2764)
|
Věková kategorie |
20-35 let |
36 – 50 let |
51 avíce |
Celkem |
|
Správná odpověď |
197 |
248 |
213 |
658 |
|
Špatná odpověď |
570 |
995 |
541 |
2106 |
Zdroj: vlastní výzkum
Porovnání počtu pacientů s trombosou a pacientů
s plicní embolií v ordinaci PL
|
Onemocnění |
počet pacientů |
|
Plicní embolie |
19 |
|
Embolie při trombose |
7 |
|
Trombos celkem |
102 |
Zdroj: vlastní výzkum
Počet pacientů s trombosou před 45 rokem života z výzkumného souboru v ordinaci praktického lékaře bylo celkem 36.
Z celkového počtu dotazovaných pacientů bylo 1326 žen, opakované potraty prodělalo celkem 11 žen.
V souvislosti s operací nebo znehybněním mělo trombosu 14 osob.
Krevní výsledky
Mutace faktoru V, f. Leiden
|
|
Počet pacientů |
|
trombos celkem v souboru |
102 |
|
leiden heterozygot ze souboru |
21 |
|
leiden homozygot ze souboru |
2 |
Zdroj: vlastní výzkum
Porovnání počtu pacientů u trombosy a protrombinu
|
|
Počet pacientů |
|
Protrombin |
8 |
|
Trombosa |
102 |
Zdroj: vlastní výzkum
Tabulka s číselným vyjádřením počtu
mutací genu MTHFR ve formách heterozygot, homozygot.
|
|
Počet pacientů |
|
Polymorfismus genu MTHFR C677T,A1298C heterozygot |
49 |
|
Polymorfismus genu MTHFR C677T,A1298C homozygot |
34 |
|
Celkem pacientů |
151 |
Zdroj: vlastní výzkum
Vztah opakovaných potratů a výsledků genetických vyšetření
|
Genetické vyšetření |
Z opakovaných potratů |
|
Leiden Heterozygot |
2 |
|
Leiden Homozygot |
0 |
|
MTHFR Heterozygot |
1 |
|
MTHFR Homozygot |
4 |
|
Protrombin |
0 |
|
Trombosa |
0 |
Zdroj: vlastní výzkum
Zdroj: vlastní výzkum
Ekonomické ukazatele
Doba neschopnosti pacientů s trombofilní příhodou byla v průměru 68 dní. Nejkratší dokumentovaná doba neschopnosti byla 40 dní, nejdelší doba neschopnosti byla 272dní ve výzkumném souboru.
Tabulka s cenami za jednotlivé zdravotnické úkony
|
Cena celkem za vyšetření při příhodě TEN |
|
|
vyšetření |
Cena v Kč |
|
UZ DK |
360 |
|
Krevní obraz |
300 |
|
Biochemie |
650 |
|
Celkem |
1310 |
Zdroj: vlastní výzkum
Celkové náklady při onemocnění TEN
|
Druh nákladu |
Cena |
|
Náklady na genetické vyšetření |
16.628Kč |
|
Náklady na laboratorní vyšetření |
1.310Kč |
|
Náklady na 6-ti měsíční léčbu |
9.210Kč |
|
Náklady na výplatu nemocenských dávek po dobu průměrné doby PN – 68dní (68x361,-) |
24.548Kč |
|
Náklady celkem |
51.696Kč |
Zdroj: vlastní výzkum
Prostřednictvím Fischerova faktoriálového testu lze říci, že na hladině významnosti se podařilo vyvrátit hypotézu o nezávislosti pouze u faktorů rodinná anamnéza a potraty vzhledem k přítomnosti trombosy. U modelování vztahu mezi trombosou a vysvětlujícími faktory prostřednictvím metodologie Random Forest lze za rizikové faktory považovat především rodinnou anamnézu, věk a v minulosti případné potraty pacientky.
Diskuse
V naší studii byl laboratorně zkoumán vzorek 151 pacientů z vytříděných 2764 respondentů. Procentuelní poměr pozitivních pacientů s faktorem Leiden při prokázané trombose je 34,73%. V literatuře se popisuje, že 25-35% pacientů postižených trombosou dolních končetin je zároveň nositelem faktoru Leiden [4].
Zaznamenali jsme velikou četnost genetické mutace MTHFR, celkem 83 pacientů z 151 vytříděných. Zjistili jsme i vysoký počet pacientů pozitivních MTHFR u pacientek s anamnesticky opakovanými potraty, kterých bylo celkem 11.
Saudsko arabská skupina sledovala výskyt mutace MTHFR u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Zjistili o 10,8% zvýšenou přítomnost genetické mutace MTHFR C677T [14] .
V našem souboru je zřejmá souvislost mezi genetickou mutací MTHFR a potratovostí. Tím se ukazuje i vztah žena-potraty-pozitivní rodinná anamnesa- pozitivní MTHFR.
Jednoznačně se nám podařilo prokázat jasnou genetickou vázanost mutací v rodech. Zachytili jsme osu: trombosa matky- pozitivita Leiden matky-pozitivita Leden dcera1 i dcera 2. Obě zatím bezdětné. V obdobném případě byl pozitivní nejen faktor Leden ale i mutace MTHFR u obou dalších dcer. Zajímavostí je, že tyto dcery s pozitivním faktorem Leden brali antikoncepci, kouřily a zatím neměli žádnou příhodu TEN.
Juul et al. (2004) popisuje u heterozygotních jedinců pro mutaci faktoru Leiden 2,7 x vyšší riziko pro žilní tromboembolii u homozygotů až 18 x vyšší riziko oproti lidem (s genotypem tzv. wild-type), u kterých tato mutace nebyla prokázána. Zajímavostí této studie je, že tento kolektiv vědců rozdělil rizikové pacienty na kuřáky a nekuřáky, určil i věkové rozmezí, sledovali obezitu ve vztahu s faktorem Leiden a zjišťovali riziko trombembolie.
Pro nekuřáky mladší 40 let, kteří nebyli obézní, bylo zjištěné absolutní riziko pro tromboembolii (v rozmezí 10 ti let) 0,7 a 3% (pro heterozygoty a homozygoty pro kator Leiden). Pro kuřáky starší než 60 let bylo riziko 10% a 51% ((pro heterozygoty a homozygoty pro FV Leiden).
Tato studie poukazuje na to, že k trombembolii přispívá nejen genetická mutace faktorů, ale i další rizikové faktory. Tento multifaktoriální původ je třeba zohlednit jak v terapii tak i v účinné prevenci trombos – snižování všech rizikových faktorů.
V případě, kdy budeme mít pacienta zařazeného do rizikové skupiny a budeme ho preventivně léčit a tím nedojde k rozvoji TEN, ušetříme podstatnou část finančních prostředků – výplatu nemocenských dávek – cca. 73.644 Kč za 6 měsíců.
Na druhé straně musíme zvážit indikaci ke genetickému vyšetření. Nelze plošně vyšetřovat všechny pacienty v kartotéce. Průměrná velikost obvodu praktika činí 1700 pacientů. Při ceně genetického vyšetření 16 638 Kč pro mutace související s TEN a průměrném počtu pacientů v obvodě, by se cena za plošné vyšetření mohla vyšplhat až na 28 284 600 Kč. To je jistě neúnosné.
Z většího obvodu v průběhu 3 let se anamnesticky vyselektovalo 151 pacientů, tj. 5.4% pacientů mělo trombosu dolních končetin, plicní embolii, nebo opakované potraty. Z celkového počtu pozitivních pacientů – 151, jsme zjistili 102 trombos dolních končetin, 68 žen, 11 opakovaných potratů, 19 plicních embolií, z toho 6 embolií při trombose dolních končetin.
Z genetických vyšetření jsme prokázali 21 pacientů s pozitivním faktorem Leiden heterozygot, 2 Leiden Homozygot, 8 pacientů s pozitivním protrombinem, MTHFR homozygot byl pozitivní v 34případech, heterozygot u 49 pacientů.
Ekonomicky jsme spočítali ztráty v průběhu průmerné doby neschopnosti včetně nákladů na léčbu: 51 696Kč na jednoho pacienta. Při celkovém počtu trombos 102 pacientů to představuje ekonomické zatížení 5 272 992Kč!!! A to jsou pouze pacienti léčeni s trombosou…
Závěr
V případě trombos, či opakovaných trombos v akutní fázi se řídíme zásadami léčby TEN. Pacienta odesíláme k hospitalizaci, kde je dále vyšetřen, léčen. Z pravidla proběhne i specializované vyšetření ohledně genetických mutací.
V případě, že specializované vyšetření neproběhlo, provedeme, základní koagulační vyšetření (aktivovaný parciální tromboplastinový čas - aPTT, protrombinový čas - PT, fibrinogen, trombinový čas/reptilázový čas - TT/ReT), aktivita antitrombinu (dříve antitrombin III), případně genetické mutace: f. Leden, MTHFR. V případě dalších rizik je možné odeslat pacienta na specializované hematologické oddělení , které pacienta vyšetří, případně povede jeho dispenzarizaci.
Při pozitivitě genové mutace f.V.Leiden lze péči o pacienty rozdělit na 2 skupiny:
1.: Pacient s mutací bez akutního onemocnění, bez rizika: Tyto pacienty neléčíme, jen v indikovaných případech se zaměříme na důslednou profylaktickou léčbu. Konkrétními příklady jsou příprava k operaci, imobilizace, úraz, 34.-38.týden těhotenství a šestinedělí.
2.: Pacient s akutními projevy TEN: 6-12měsíců antikoagulační léčba. V ojedinělých případech s vyjádřením specializovaného pracoviště při dalších vrozených vadách může být indikována celoživotní antikoagulační léčba. /Příkladem může být imobilní pacient po fallotové tetralogii s Leidenskou mutací/.
Při pozitivitě MTHFR je jedinec ohrožen rizikem žilní trombosy a předčasnou aterosklerosou. Mírná hyperhomocysteinémie je ale vždy výsledkem kombinace vrozených faktorů a vnějších vlivů. Vysoká hladina homocysteinu vede k defektům neurální trubice během embryonálního vývoje. Proto při pozitivitě MTHFR lze jednoznačně doporučit zvýšený příjem folátů k zabránění potratů v prvním trimestru gravidity i k zabránění vývojových defektů v prenatálním období. Opět platí, že pacienta bez rizika neléčíme.
Primárně je nutné si ozřejmit u koho je indikováno vyšetření trombofilií. Před vyšetřením je nutno zvážit pravděpodobnost záchytu a praktický význam pro vyšetřovanou osobu.
Vysokou pravděpodobnost zachycení trombofilie mají pacienti s idiopatickou tromboembolickou příhodou před 45. rokem života, pacienti s opakovanou trombotickou atakou, s trombosou v atypické lokalizaci, s tepennou trombosou před 35 rokem života, s TEN a pozitivní rodinnou anamnézou, pacienti s přímými příbuznými se známou trombofilií, ženy s opakovanými komplikacemi těhotenství.
Ekonomicky je výhodné pacienty zahrnout do profylaktického programu, než léčit důsledky, je v souladu s cílem práce a jejími výsledky.
I tady platí, že prevence má být nastavena tak, aby přínos jednoznačně převyšoval možné negativa. Proto je nutné důkladně zvážit a roztřídit pacienty do různých skupin rizik. Řídit se standardními vyšetřovacími a terapeutickými postupy, sledovat vývoj a trendy medicíny, nové laboratorní metody, sledovat lékové interakce a motivovat pacienty v péči o své vlastní zdraví ve spolupráci s odbornými společnostmi i pojišťovnami.
Použitá literatura:
1. VOJÁČEK J.; MALÝ M. a kol. Arteriální a žilní trombosa v klinické praxi, Praha: Grada Publishing, a.s. 2004. ISBN 80-247-0501-X.
2. PŘEROVSKÝ I. Arteriální a žilní trombosa, Galén 2001. ISBN 80-264-1538.
3. MACIK B.; RAND H. Thrombophilia: What’s a Practitioner to Do?: American society of hematology 2009[on line]. Dostupné z WWW: <http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2001/1/322>.
4. CUSMAN M. Inherited Risk Factors for Venous Thrombosis. American Society of Hematology2009 [on line]. Dostupné z WWW:<http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2005/1/452>.
5. COSMI B., MD; Legnani C. Role of Family History in Identifying Women With Thrombophilia and Higher Riskof Venous Thromboembolism During Oral Contraception. 2010 [on line]. Dostupné z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC31038/>.
6. VARGAE. The genetics of thrombophilia, 2009[on line], Dostupné z WWW: http://www.springerlink.com/content/9608526t82t58656/ >.
7. HINDORFF L.; BURKE W.Motivating Factors for Physician Ordering of Factor V Leiden Genetic Tests, American Medical Association, Arch Intern Med. 2009 [on line]. Dostupné z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2651814>.
8. RAFFINI L. Thrombophilia in Children: Who to Test, How,When, and Why?, Hematology 2008 [on line]. Dostupné z WWW: <http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2008/1/228>.
9. ROSENDAALF.The epidemiology of venous trombosis: genetic and acquired causes,, Haemathology2005 [on line]. Dostupné z WWW: <https://www.openaccess.leidenuniv.nl/bitstream/1887/1714/1/303_223.pdf>.
10. GEERTS W.; HEIT A.: Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001[on line]. Dostupné z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15383478>.
11. DE STEFFANO V.; ROSSI E.Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications, Institute of Hematology, Catholic University, Roma, Italy haematologica 2002[on line] .Dostupné z WWW: < http://www.haematologica.org/2002_10/1095.htm>.
12. LANE A.; GRANT P. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood 2000[on line]. Dostupné z WWW: <http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/short/95/5/1517>.
13. PAIEMENT; WESSINGER. Routine use of adjusted low-dose warfarin to prevent venous thromboembolism after total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 1993[on line]. Dostupné z WWW: <http://www.ejbjs.org/cgi/content/abstract/75/6/893>.
14. GREET M.Frequency of methylenetetrahydrofolate reductase C, Saudi Med J. 2005 [on line]. Dostupné z WWW: <http://www.clinchem.org/cgi/content/full/43/2/267>.
15. KRABBENDAM I.; GUSTAAF A. Pregnancy Outcome in Patients with a History of Recurrent Spontaneous Miscarriages and Documented Thrombophilias, Department of Obstetrics and Gynaecology, Lyell McEwin Hospital, Adelaide University, Adelaide, Australia, Gynecol Obstet Invest 2004 [on line]. Dostupné z WWW: <http://journals.lww.com/obgynsurvey/Abstract/2004/09000/Pregnancy_Outcome_in_Patients_With_a_History_of.6.aspx >.
16 MALÝ J. a kol. Doporučené postupy pro praktické lékaře, Praha: ČLS JEP 2002 [on line]. Dostupné z WWW: <http://www.svl.cz/default.aspx/cz/spol/svl/default/menu/doporucenepostu>.
17. SOUKUPOVÁ M.; SOUKUP F. Kapitoly z lékařské biologie a genetiky II, Praha: Karolinum 2005. ISBN 80-247-0408.
18. KVASNIČKA J. Žilní a tepenní trombofilie. Interv Akut Kardiol 2003 [on line]. Dostupné z WWW: <http://www.solen.cz/pdfs/kar/2003/01/05.pdf>.
19. KVASNIČKA J.; EHLER Z.; KRŠKA Z. et al. Trombofilie v klinické praxi. Anestez. a neod. péče 1995 [on line]. Dostupné z WWW: < http://www.zdravcentra.sk/cps/rde/xbcr/zcsk/1292.pdf >.
20. KESSLER Petr. Léčba orálními antikoagulancii, Praha: Orion Pharma, 000. ISBN 80-247-0603.
21. THOMPSON A THOMPSON. Klinická genetika, Praha: Triton, 2004. ISBN 80-283-7303.
22. BERKOW R. a kol. Merck Manual, Praha: X-Egem, 1996. ISBN 80- 476-8489.
23. GRIFFFIN J.; EVATT B. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Incest 1981[on line]. Dostupné z WWW: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC370934/ >.
24. KOCH A.; ZIEGLER S. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in thrombosis prophylaxis: meta-analysis based on original patient data. Thromb Res 2001 [on line]. Dostupné z WWW: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11369423 >.
25. COLLWEL C.; SPIRO. Use of enoxaparin, a low-molecular-weight heparin, and unfractionated heparin for the prevention of deep venous thrombosis after elective hip replacement: a clinical trial comparing efficacy and safety. J Bone Joint Surg Am 1994;76,3-14 Planes, A, Vochelle, N, Mazas, F, et al.: Prevention of postoperative Interv Akut Kardiol 2003 [on line]; Dostupné z WWW: <http://www.ejbjs.org/cgi/content/abstract/76/1/3>.
26. LASSEN; BORRIS. Use of the low-molecularweight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N Engl J Med 2002 [on line]Dostupné z WWW: < http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa011327 >.
27. GEERTS W.; PINEO G. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004[on line]Dostupné z WWW: < http://www.achot.cz/detail.php?stat=89>.
28. SCHWARTZ H; FISHER P. Plasma protein S deficiency in familal thrombotic disease. Blood 1984 [on line]Dostupné z WWW: < http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/64/6/1297 >.
29. SCHIFF; KAHN A.Identifying orthopedic patients at high risk for venous thromboembolism despite thromboprophylaxis. J Orthop Trauma 1996 [on line]Dostupné z WWW: < http://chestjournal.chestpubs.org/content/128/5/3364.short>.
30. JAUREGUITO ; GREENWALD. The incidence of deep venous thrombosis after arthroscopic knee surgery. Am J Sports Med 1999[on line]Dostupné z WWW: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10569354>
31. GIRI T.; YAMAZAKI T.Deficient APC-cofactor activity of protein S Heerlen in degradation of factor Va Leiden: a possible mechanism of synergism between thrombophilic risk factors. Blood 2000[on line]Dostupné z WWW: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10887114 >.